阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD，俗称老年痴呆）是一种神经退化性疾病。其特征是脑部变化导致某些蛋白质的沉积。阿尔茨海默病会导致脑缩小和脑细胞最终死亡。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症病因，后者会导致记忆力、思想、行为和社会技能持续下降，这些变化会影响个人自理能力。

随着人类寿命的延长与老龄化社会的到来，阿尔茨海默病逐渐成为老年人致残、致死的第三大疾病，仅次于继心脑血管疾病和恶性肿瘤。援引《世界阿尔茨海默病2018年报告》的数据，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。目前为止，世界范围内至少有5000万痴呆患者。到2050年，这个数字预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为AD患者。具体到中国，当前的AD患者约有1000万人，位列世界第一。预计2050年，我国患者将达4000万人。

在全球现有的约 5500 万痴呆症患者中，估计 60% 至 70% 患有阿尔茨海默病。这种疾病的早期症状包括忘记最近发生的事情或对话。随着时间的推移，它会发展成严重的记忆问题，并丧失执行日常任务的能力。目前没有治疗方法可以治愈阿尔茨海默病。在晚期阶段，脑功能严重丧失可能引起脱水、营养不良或感染。这些并发症可能导致死亡。

图1：阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种目前无法治愈的神经退化性疾病.

在一项最近的研究中，来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员发现，RNA 干扰可能在阿尔茨海默病中起着关键作用。他们首次发现了在阿尔茨海默病患者和老年人大脑中导致脑细胞死亡和DNA损伤的有毒RNA短链。他们报告说，保护性 RNA 短链（short RNA, sRNA）在衰老过程中会减少，这可能会导致阿尔茨海默病的发生。相关研究结果于2024年1月18日发表在《Nature Communications》期刊上，论文标题为“Death Induced by Survival gene Elimination (DISE) correlates with neurotoxicity in Alzheimer’s disease and aging”。

图2：美国西北大学费恩柏格医学院的《Nature Communications》论文截图。

作者还发现，记忆力超群的老年人，也称为超级老者（SuperAger）的脑细胞中保护性 sRNA的含量更高。超级老者是指年龄在80岁及以上的人，其记忆能力相当于年轻20至30岁的人。

论文的通讯作者、西北大学费恩柏格医学院癌症代谢学教授Marcus Peter说，“从来没有人把 RNA 的活动与阿尔茨海默病联系起来。我们发现，在衰老的脑细胞中，毒性sRNA和保护性 sRNA 之间的平衡向毒性sRNA转移。”

这一发现可能与阿尔茨海默病无关。Peter说，“我们的数据提供了一个新的解释，即为什么几乎所有神经退行性疾病的患者都会有几十年的无症状生活，然后随着年龄的增长，细胞失去保护作用，疾病开始逐渐发作。”

治疗老年痴呆病的新途径

该项研究结果还指出了治疗阿尔茨海默病和其他潜在神经退行性疾病的新方法。阿尔茨海默病的特征是β淀粉样蛋白斑块、tau神经纤维缠结、瘢痕和最终脑细胞死亡的逐渐发生。

该研究的通讯作者Peter教授说，“对阿尔茨海默病药物研发的绝大部分投资都集中在两种机制上：减少大脑中的β淀粉样蛋白斑块载量以及防止tau磷酸化或缠结。然而，旨在减少β淀粉样蛋白斑块的治疗方法尚未产生耐受性良好的有效治疗方法。我们的数据支持这样一种观点，即稳定或增加大脑中保护性sRNA的数量可能是阻止或延缓阿尔茨海默病或神经变性的全新方法。”

“这类药物是存在的，但需要在动物模型中进行测试并加以改进”。Peter教授说，他们研究的下一步是在不同的动物和细胞模型中（以及在阿尔茨海默病患者的大脑中）确定毒性 sRNA 对在这种疾病中观察到的脑细胞死亡的确切作用，并筛选出更好的化合物，有选择性地提高保护性 sRNA 的水平或阻断毒性 sRNA 的作用。

图3：由6个碱基形成的RNA短链（R-sRNA）的活力随年龄的变化图。 （a) 2 月龄 (2 M) 和 18 月龄 (18 M) 小鼠大脑中差异表达的 R-sRNA 的种子活力图。 显示的是一式三份样品的平均值。 具有 1000 个或更多读数表达差异的 sRNA 被标记。 富集的 sRNA 以绿色显示，贫化的 sRNA 以红色显示。 插入：6mer 种子活力分析的差异 6mer 种子活力图。 （b)老化 1 个月和 5 个月的 iPSC 衍生神经元的总 R-sRNA 的 6mer 种子活力图（各一个样本）。 具有 10,000 个或更多读数的 sRNA 被标记。 在每个标签中，sRNA 按表达水平的顺序列出。 富集的 sRNA 以绿色显示，贫化的 sRNA 以红色显示。 插入：6mer 种子活力分析的差异 6mer 种子活力图。 蛋白质印迹插页：对体外老化 30、150 或 190 天的 iPSC 衍生神经元进行分析。 给出了相对于 30 天时间点和肌动蛋白的光密度定量。

什么是毒性和保护性sRNA？

我们所有的基因信息都以 DNA 的形式储存在每个细胞的细胞核中。要将这些基因信息转化为生命的基石-蛋白质，DNA 必须转化为 RNA，RNA 被细胞机器用来制造蛋白。大多数生物功能都离不开 RNA。

除了这些较长的编码 RNA 外，还有大量不编码蛋白的sRNA。它们在细胞中还有其他重要功能。其中一类 sRNA 通过一种叫做 RNA 干扰的过程来抑制长编码 RNA，导致长编码 RNA 所编码的蛋白沉默。

Peter教授及其同事们如今发现了一些sRNA 中存在的非常短的序列，当这些序列存在时，可以通过阻断细胞生存所需的蛋白的产生来杀死细胞，从而导致细胞死亡，这种sRNA被叫做“毒性RNA”。他们的数据表明，这些有毒的 sRNA 与神经元死亡有关，而神经元死亡是阿尔茨海默氏病发病的原因之一。

毒性 sRNA 通常会受到保护性 sRNA 的抑制。其中一种 sRNA 被称为 microRNA。虽然 microRNA 在细胞中发挥着多种重要的调节作用，但它们也是保护性 sRNA 的主要种类。它们相当于卫兵，能阻止有毒的 sRNA 进入细胞中执行 RNA 干扰的分子机器。但是，随着年龄的增长，“卫兵”的数量会减少，从而使有毒的 sRNA 损伤细胞。

该项研究的作者分析了阿尔茨海默病小鼠模型的大脑、年轻小鼠和老年小鼠的大脑、来自正常人（包括年轻人和老年人）和阿尔茨海默病患者的诱导性多能干细胞衍生神经元、一组记忆能力相当于50至60岁的80岁以上老年人的大脑，以及用β淀粉样蛋白片段（阿尔茨海默病的诱发因素）处理过的多种人类脑源性神经元样细胞系。

Peter教授指出，他们的研究通过基因层面提供了导致失智症的新解释，这更加说明为什么所有神经退化性疾病的潜伏期都会长达数十年，直到老年时才会显现症状。这是由于保护性DNA的浓度下降，有毒DNA的增加，导致大脑发生原本不应有的细胞凋亡现象，从而疾病逐渐显现。

因此，彼得得出结论：“稳定或增加大脑中保护性短RNA链的数量可能是阻止或延缓阿兹海默症和神经退化性疾病的全新方法。”

阿尔茨海默病药物研发现状

有关统计显示，2018年全球AD患者的治疗及照护费用已达万亿美元。在中国，AD患者平均每人每年要花费13万元，其中超过67%是交通住宿费、家庭日常护理费等非直接医疗费用。沉重的照护负担和治疗开支，已成为当下世界各国不得不面对的紧迫问题。

美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告显示，按照宽松的标准，截至当时已有6种AD药物（疗法）获FDA批准上市：他克林（1993年）、多奈哌齐（1996年）、卡巴拉汀（2000年）、加兰他敏（2001年）、盐酸美金刚（2003年）、美金刚/多奈哌齐复方制剂（2014年）。但是，所有这些药物都只是对症状进行暂时缓解，并不能改变疾病进展。由于缺乏足够有效的方案，AD药物市场尚处于一片“蓝海”，这也是每一款AD药物都备受关注的原因。

但从投入产出比的标准来看，目前的状况很难说得上乐观。1998-2017年间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，成功上市的药物仅4种。换句话说，每37种药物中只有1种药物能获得成功，临床成功率仅为2.7%。

图4：过去20年（1998-2017）阿尔茨海默病药物研发柱状图。

以研发阶段划分，这146种失败的AD药物中，早期临床（0期、I期、I/II期）失败占40%，中期临床（II期，II/III期）占39%，后期临床失败占18%；按作用机制分类，其中4%为tau蛋白机制，15%为β淀粉样蛋白机制，19%为神经炎症机制，26%为神经递质机制，而36%为其他机制。

来自梅奥诊所专家们的建议

迄今为止，阿尔茨海默病被普遍认为是无药可医。市面上虽然有几种药号称能治这种病，但它们都是些预防性药物，仅能减轻部分症状，或者稍许延缓疾病的进程，无法根治。不像癌症，虽然也曾经是一种不治之症，但目前已经有很多抗癌药物的疗效相当不错，基本治愈的案例已经非常多了。

鉴于这种现状，我们来看看来自世界排名第一的最佳医院，梅奥诊所（Mayo Clinic）的专家们，关于阿尔茨海默病的处理和医疗方面，有哪些建议。

（1）药物治疗

阿尔茨海默病药物可以帮助患者改善记忆症状和其他认知变化。目前有两类对症治疗的药物：

  • 胆碱酯酶抑制剂。这类药物通过增强细胞间通讯水平来发挥作用。该药物可以保留脑中因阿尔茨海默病而耗竭的一种化学信使。通常先尝试此类药物，大多数患者的症状会有一定程度的改善。胆碱酯酶抑制剂可改善与行为相关的症状，例如躁动或抑郁。此类药物可以口服，也可以通过皮肤贴剂给药。常用处方胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐（Aricept、Adlarity）、加兰他敏（Razadyne）以及利斯的明经皮贴剂（Exelon）。这些药物的主要副作用包括腹泻、恶心、食欲不振和睡眠障碍。对于某些心脏病患者，严重的副作用可能包括心律不齐。
  • 美金刚（Namenda）。这种药物在另一个脑细胞通讯网络中起作用，可减缓中度至重度阿尔茨海默病的症状进展。有时与胆碱酯酶抑制剂联合使用。较为罕见的副作用包括头晕和意识模糊。

美国食品药品管理局（FDA）已于 2023 年批准仑卡奈单抗（Leqembi）可用于治疗轻度阿尔茨海默病患者和阿尔茨海默病引起的轻度认知损害患者。一项 3 期临床试验发现，此药物可减缓早发性阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度。这种药物能防止大脑中的淀粉样蛋白斑块凝结成块。3 期试验是迄今为止该领域规模最大的一项研究，目的是观察清除大脑中的淀粉样斑块是否可以减缓疾病的进展。

仑卡奈单抗每两周通过 IV 输注一次。仑卡奈单抗的副作用包括输液相关反应，如发热、流感样症状、恶心、呕吐、头晕、心率变化和气短。仑卡奈单抗的副作用包括输液相关反应，如发热、流感样症状、恶心、呕吐、头晕、心率变化和气短。

此外，服用仑卡奈单抗的患者可能会出现脑部肿胀或脑部小出血。在极少数情况下，脑肿胀会严重到引起癫痫发作和其他症状。极少数情况下，脑出血也会导致死亡。FDA 建议在开始治疗前进行脑部 MRI。FDA 还建议在治疗过程中通过脑部 MRI 监测脑肿胀或出血症状。

携带某种被称为 APOE e4 基因的人患上这些严重并发症的风险更高。FDA 建议在开始使用仑卡奈单抗治疗前接受该基因检测。如果正在服用血液稀释剂或有其他脑出血的风险因素，请在服用仑卡奈单抗前咨询医疗护理专业人员。血液稀释药物可能会增加脑出血的风险。目前正在对服用仑卡奈单抗的潜在风险开展更多研究。另一项研究则在探索仑卡奈单抗对具有阿尔茨海默病患病风险者的潜在疗效，这包括一级亲属（例如父母或兄弟姐妹）患有该病者。

目前正在研究的另一种药物是多奈单抗。它能靶向减少淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白。研究发现，该药物能减缓早期阿尔茨海默病患者思维和功能的衰退。阿度埃尤单抗（Aduhelm）已被批准用于治疗某些阿尔茨海默病患者，但并未得到广泛应用。关于阿度埃尤单抗在减缓认知功能衰退方面的效果，研究结果不一。该药的保险承保范围也有限。

（2）打造一个安全的支持性环境
符合阿尔茨海默病患者的需求是所有治疗计划的重要组成部分。建立并加强日常习惯，减少需要记忆的任务。这些措施可以使生活变得容易得多。这些方式可以增强个人幸福感，并能够持续发挥功能：

  • 将钥匙、钱包、手机和其他贵重物品放在家里的同一位置，以免丢失。
  • 将药物放在安全的位置。使用每日核查表记录剂量。
  • 安排财务实务，进行自动付款和自动存款。
  • 让阿尔茨海默病患者携带具有定位功能的手机。将重要的电话号码保存到手机中。
  • 在门窗上安装报警传感器。
  • 对于常规预约事务，尽可能确保在每周或每月同一天的同一时间进行。
  • 使用日历或白板来追踪每天的日程。养成划掉已完成项目的习惯。
  • 移走多余的家具、杂物和可移动的小地毯。
  • 在楼梯和浴室中安装坚固的扶手。
  • 确保鞋子和拖鞋舒适且防滑性能良好。
  • 减少镜子的数量。阿尔茨海默病患者可能会觉得镜子里的图像令人困惑或害怕。
  • 确保阿尔茨海默病患者携带身份证或佩戴医疗警报手环。
  • 把照片和其他有意义的物品放在家里。

参考资料：

  1. Bidur Paudel et al. Death Induced by Survival gene Elimination (DISE) correlates with neurotoxicity in Alzheimer’s disease and aging. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44465-8.
  2. New study discovers short, toxic RNAs kill brain cells and may allow Alzheimer’s to develop https://medicalxpress.com/news/2024-01-short-toxic-rnas-brain-cells.html
  3. Alzheimer’s disease – Diagnosis and treatment – Mayo Clinic